Alex y Rosie han sido mejores amigos desde que tienen memoria, pero la pareja se separa cuando uno de ellos debe mudarse de Irlanda a Estados Unidos. La medida amenaza su relación romántica, que recién comienza a florecer.

Scott ha sido un caso de desarrollo detenido desde que su padre bombero murió cuando él tenía siete años. Ahora ha alcanzado mediados de sus 20 años habiendo logrado poco, persiguiendo un sueño de convertirse en un tatuador que parece estar fuera de su alcance. Mientras su ambiciosa hermana menor se va a la universidad, Scott todavía vive con su agotada madre enfermera de emergencias y pasa sus días fumando marihuana, pasando tiempo con sus amigos - Óscar, Igor y Richie - y secretamente saliendo con su amiga de la infancia Kelsey. Pero cuando su madre comienza a salir con un bombero ruidoso llamado Ray, desencadena una serie de eventos que obligarán a Scott a enfrentar su dolor y tomar sus primeros pasos vacilantes hacia adelante en la vida.

Adam es un joven de 27 años que es diagnosticado de cáncer. A partir de ese momento, su novia intenta cuidarlo, pero su carácter egoísta sale a flote, su amigo intenta ver el lado positivo de la enfermedad, y su madre lo asfixia con sus llamadas. Para lidiar con su nueva situación, Adam tendrá que acudir a terapia. Sin embargo, allí conocerá a Katherine, una inexperta terapeuta con la que compartirá momentos incómodos y un inapropiado coqueteo.

Debbie y Pete, el matrimonio que ya aparecía en su exitosa 'Lío embarazoso' ahora adquiere el máximo protagonismo en este spin-off titulado 'This Is 40'. A partir de ellos, el director profundizará en los conflictos derivados del matrimonio y la familia a partir de sus altibajos, sus incovenientes y sus problemas, así como en las cuestiones derivadas en torno a la paternidad. Si en 'Lío embarazoso' descubríamos que esta pareja no era todo lo equilibrada y madura que podría parecernos en un principio, ahora descubriremos por qué, nos introduciremos en sus excentricidades y en la forma en la que afrontan las responsabilidades.